Celiakii zazwyczaj towarzyszą objawy związane z upośledzonym wchłanianiem w jelicie cienkim: biegunki, zmęczenie, utrata wagi. Mogą być obecne także inne objawy wskazujące na nieprawidłową pracę przewodu pokarmowego: bóle brzucha, wzdęcia czy uczucie przelewania. Ale istnieje grupa osób, u których celiakię rozpoznaje się wyłącznie poprzez badania przesiewowe (np. dlatego, że celiakię rozpoznano u bliskich krewnych albo mają inną chorobę, która często współwystępuje z celiakią), a które nie manifestują klasycznych objawów choroby. U tych osób stwierdza się celiakię bezobjawową. Dzisiejszy wpis jest próbą wyjaśnienia mechanizmów, które odpowiadają za ten fenomen oraz za występowanie objawów poza przewodem pokarmowym.
Epidemiologia celiakii bezobjawowej
Celiakia bezobjawowa nie należy do rzadkości. Dane z badania National Health and Nutrition Examination Survey wykazały, że zaledwie 17% osób z serologicznie rozpoznaną celiakią ma klasyczne objawy choroby. W badaniu na osobach w podeszłym wieku wykazano, że ponad połowa z nich ma obecne we krwi przeciwciała antygliadynowe, ale zaledwie niewielki procent z tej grupy wykazywał jakiekolwiek objawy ze strony przewodu pokarmowego. Świadczyć to może o wywoływaniu przez gluten stanu zapalnego w jelitach bez wywoływania objawów choroby.
Możliwość występowania bezobjawowej celiakii biorą też pod uwagę zalecenia towarzystw naukowych, które rekomendują skryningowe badania w kierunku celiakii u osób z pewnymi chorobami niezależnie od występowania u nich objawów sugerujących celiakię. Do tej grupy chorych należą m.in. cukrzyca typu 1, zespół jelita drażliwego, choroby tarczycy, choroba Addisona, padaczka, chłoniaki, zaburzenia płodności, choroba Sjögrena, zespół Turnera (wg brytyjskich zaleceń National Institute for Health and Care Excellence z 2009 roku). Rodzi się więc pytanie, dlaczego niektórzy pacjenci, pomimo ewidentnych cech stanu zapalnego, nie cierpią z powodu bólów brzucha, wzdęć i biegunek. Odpowiedzią może być podobne do opioidów działanie pochodnych glutenu maskujące objawy ze strony przewodu pokarmowego. Powoduje to, że celiakia przez wiele lat pozostaje nierozpoznana.
Rola peptydazy dipeptylowej IV
Gliadyna pochodząca ze zbóż glutenowych jest rozkładana przez enzymy przewodu pokarmowego, w wyniku czego powstają immunogenne i działające podobnie do opioidów peptydy. Przykładem takiego peptydu jest gliadymorfina-7 powstała z trawienia alfa- gliadyny. Dalszy rozkład tych peptydów zależy od enzymu peptydazy dipeptylowej IV (DPP IV). Dzięki jego działaniu powstają tripeptydy, które w dalszym ciągu ulegają powolnemu rozkładowi, ale jednocześnie działają jako selektywne inhibitory DPP IV. Im więcej więc powstaje tych tripeptydów tym bardziej dalszy rozkład gliadynomorfin ulega zahamowaniu. Podczas gdy całkowity rozkład gliadyny do pojedynczych aminokwasów zapobiega pobudzaniu układu immunologicznego przez epitopy glutenu u osób genetycznie predysponowanych, niedobór lub brak aktywności DPP IV skutkuje niepełnym rozkładem glutenu. Powoduje to powstanie dużych ilości immunoreaktywnych i działających podobnie do opioidów białek określanych też terminem egzorfin.
Peptydaza dipeptylowa IV pełni określoną rolę w organizmie, m.in. katalizując rozkład inkretyn oraz substancji P (o których więcej będzie za chwilę).
Jednak gliadyna pochodząca z glutenu czy kazeina z mleka wykazują większe powinowactwo substratowe do DPP IV w porównaniu do substancji endogennych, będących naturalnymi substratami dla tego enzymu. Metodą ELISA wykazano, że połączenie DPP IV z gliadyną i kazeiną było na tyle trwałe i mocne, że zapobiegało jego wiązaniu ze specyficznymi przeciwciałami. Tak silne powinowactwo gliadyny do DPP IV może skutkować zwiększeniem ilości nierozłożonych cząsteczek gliadyny o aktywności opioidopodobnej. A to z kolei może powodować brak objawów ze strony przewodu pokarmowego u części chorych.
Opioidy w przewodzie pokarmowym
Opioidy pochodzenia wewnętrznego i zewnętrznego wpływają na czas pasażu jelitowego i opróżnianie żołądka. Od dawna wiadomo, że morfina wydłuża czas pasażu jelitowego, a efekt ten jest odwracalny pod wpływem naloksonu. Również wykazano, że egzorfiny pochodzące z glutenu znacząco wydłużają czas pasażu jelitowego, a podanie naloksonu także ten efekt niweluje. Nowsze badania (np. Urgesi i wsp.) te odkrycia potwierdzają. To m.in. dlatego nie wszyscy pacjenci z celiakią cierpią z powodu biegunek.
Poza wyjaśnieniem braku objawów ze strony przewodu pokarmowego poprzez aktywność opioidopodobną, blokowanie enzymu DPP IV przez gluten może mieć także inne konsekwencje dla zdrowia. Może bowiem wpływać na obecność objawów poza przewodem pokarmowym oraz występowanie innych chorób powiązanych z celiakią, jak też z rozwojem NCGS. Badania ostatnich lat świadczą, że egzorfiny pochodzenia pokarmowego mogą wywierać wpływ na zachowanie, pamięć, odczuwanie bólu. Największy tego rodzaju wpływ wykazano w odniesieniu do kazeiny i egzorfin pochodzących ze szpinaku, rubiskoliny. Co prawda tylko jedno, jak dotąd, badanie zajmowało się wpływem gliadynomorfiny w tym kontekście, ale je potwierdziło (Takahashi i wsp.).
Inne konsekwencje zaburzeń enzymatycznych wywołanych przez gluten
Konsekwencją konkurowania pochodnych gliadyny z substancjami endogennymi o powinowactwo do DPP IV jest także nadmiar tych drugich, które nie są skutecznie rozkładane. Należą do nich hormony jelitowe, tzw. inkretyny : GLP 1 (glukagonopodobny peptyd 1) i GIP (insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy). Są one ważnymi regulatorami metabolizmu glukozy oraz wpływają na funkcjonowanie przewodu pokarmowego. Zwiększają one poposiłkowe wydzielanie insuliny jeszcze zanim dojdzie do wzrostu stężenia glukozy we krwi oraz zmniejszają wydzielanie glukagonu (hormonu działającego antagonistycznie do insuliny, zwiększającego poziom glukozy we krwi). Powodują one także spowolnienie wchłaniania substancji pokarmowych przez zwolnienie opróżniania żołądka i bezpośrednie zmniejszenie pobierania pokarmu. Spożycie węglowodanów zwiększa sekrecję obu inkretyn. Hamowanie ich rozkładu ma działanie anty- cukrzycowe, prawdopodobnie właśnie poprzez spowolnienie czasu pasażu jelitowego.
Od aktywności DPP IV zależy także rozkład substancji P wpływającej na odczuwanie bólu, perystaltykę jelit, zapalenia i zachowania społeczne. Badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało, że spożywanie niewielkich ilości glutenu (4,375 g/dzień przez 1 tydzień) znacząco zwiększało jej poziom. Stymuluje ona komórki tuczne do uwalniania mediatorów zapalenia. Jej zwiększone stężenie w przewodzie pokarmowym powoduje ból brzucha i biegunkę, może także być przyczyną zapalenia trzustki z biegunką, wymiotami i bólem brzucha.
Blokowanie DDP IV może też tłumaczyć wiele problemów skórnych obserwowanych u pacjentów z chorobami zależnymi od glutenu. Nawet trądzik pospolity może zależeć od wysokiego poziomu substancji P. Innym przykładem zaburzenia, w którym stwierdza się zahamowanie aktywności DPP IV jest depresja, częsta choroba u pacjentów z celiakią i nieceliakalną nadwrażliwością na gluten (więcej o takim związku przeczytasz we wpisie: Zaburzenia psychiatryczne w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwośći na gluten ).
Podsumowanie
Prawdopodobnie na szczegółowe wyjaśnienie zjawisk odpowiedzialnych za powstanie celiakii bezobjawowej będziemy musieli jeszcze poczekać. Aczkolwiek koncepcja przedstawiona powyżej może, chociaż częściowo, zjawiska odpowiedzialne za jej rozwój tłumaczyć. Niecałkowite trawienie białek glutenowych z powstaniem glutenomorfin może tłumaczyć brak typowych objawów ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów z chorobami zależnymi od glutenu. Z kolei zahamowanie aktywności DPP IV może powodować rozwój objaw spoza przewodu pokarmowego. Mimo tych trudności należy dążyć do odpowiednio wczesnego rozpoznania celiakii i NCGS oraz wprowadzenia leczenia dietą bezglutenową. Tylko takie działanie daje szansę na zapobiegnie wielu niekorzystnym następstwom w przyszłości.
Jeśli zainteresował Cię ten wpis, zapisz się na newsletter, a co tydzień otrzymasz maila z powiadomieniem o nowych wpisach lub ważne informacje na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem:
Literatura
Pruimboom, L., de Punder, K. The opioid effects of gluten exorphins: asymptomatic celiac disease. J Health Popul Nutr 33, 24 (2015). https://doi.org/10.1186/s41043-015-0032-y
Kim NH, Yu T, Lee DH. The nonglycemic actions of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Biomed Res Int. 2014;2014:368703. doi:10.1155/2014/368703
Ramsay DB, Stephen S, Borum M, Voltaggio L, Doman DB. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010;6(12):772–7.
