Zespół metaboliczny- wpływ mitochondriów, zapalenia oraz mikrobioty

Zespół metaboliczny jest zespołem chorobowym, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2, chorób sercowo- naczyniowych, stłuszczenia wątroby i innych. Coraz więcej prac dotyczących zespołu metabolicznego przyczynia się do lepszego zrozumienia mechanizmów, które sterują metabolizmem. Geny, ekspozycja na ksenobiotyki, czynniki związane ze stylem życia, jak mikrobiom, odżywianie, aktywność fizyczna, mogą stanowić czynniki ryzyka zespołu metabolicznego. Dziś przyjrzymy się, co łączy zespół metaboliczny z mitochondriami, zapaleniem oraz zaburzeniami w obrębie mikrobiomu.

Zespół metaboliczny- podstawowe informacje

Termin zespół metaboliczny opisuje zespół zaburzeń związanych z otyłością brzuszną. Te zaburzenia obejmują oporność na insulinę, nadciśnienie, zaburzenia lipidowe i, właśnie, otyłość brzuszną. Zespół rozpoznaje się, gdy występują 3 z 5 zaburzeń metabolicznych (więcej o kryteriach rozpoznania zespołu metabolicznego pisałam TUTAJ). Wśród pacjentów z zespołem metabolicznym stwierdza się zaburzenia w obrębie różnych narządów. Narządy najbardziej narażone na uszkodzenia w zespole metabolicznym to układ sercowo- naczyniowy, trzustka i wątroba. To tłumaczy, dlaczego choroby sercowo- naczyniowe, cukrzyca typu 2 oraz stłuszczenie wątroby są najczęstszymi następstwami tego zaburzenia.
Zespół metaboliczny jest częstym zaburzeniem, a jego występowanie znacząco wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci, nawet w tych częściach świata, gdzie wciąż dominuje niedożywienie. Ocenia się, że aż 25 % osób dorosłych w krajach Zachodu może mieć zespół metaboliczny, co przekłada się na zwiększoną przedwczesną śmiertelność. Dlatego, ponieważ choroby wynikające z zespołu metabolicznego są główną przyczyną zgonów, poznanie czynników, które prowadzają do zespołu metabolicznego mogą uratować życie wielu pacjentów.
Konsekwencje zespołu metabolicznego związane są z akumulacją białej tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej i uszkodzeniem narządów (np. niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby). Przyczyny zaburzenia jednak dla każdego człowieka są inne i, z reguły, złożone. Trudno jednoznacznie ocenić wpływ każdego z nich z osobna. Istnieją jednak wspólne szlaki kontrolowania metabolizmu, które mogą być celami działania toksyn środowiskowych, ale też interwencji leczniczych.

Znaczenie dysfunkcji mitochondriów w rozwoju zaburzeń metabolicznych

Mitochondria są miejscem produkcji energii w komórce. Ponadto pełnią inne funkcje, jak regulacja komórkowego statusu oksydacyjnego (czyli zdolność komórki do wymiatania wolnych rodników), proliferacja komórki, regulacja zaprogramowanej śmierci komórki, synteza hemu. Jeśli funkcje mitochondriów zostają upośledzone, również funkcjonowanie komórki jako całości jest zaburzone. Prowadzi to do jej śmierci, uszkodzenia tkanki, a nawet niewydolności narządu. Niektóre prace wykazały, że upośledzenie pracy mitochondriów odgrywa rolę w rozwoju oporności na insulinę.
Dysfunkcja mitochondriów wydaje się odgrywać kluczową rolę w zespole metabolicznym i nasila progresję zaburzeń metabolicznych w kierunku cukrzycy typu 2 oraz niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby.
Jedna z hipotez głosi, że dysfunkcja mitochondriów jest wynikiem działania toksyn środowiskowych. Wiele pestycydów i herbicydów z jedzenia wpływa na ich aktywność.
Na podstawie znajomości roli dysfunkcji mitochondriów w oporności na insulinę, opracowano już pewne interwencje, które mają w ten mechanizm ingerować. Obiecujące wyniki dotyczą stosowania berberyny oraz resweratrolu, które mają redukować stres oksydacyjny. Berberyna nie nasila jednak pracy mitochondriów, ale wręcz przeciwnie- hamuje łańcuch oddechowy. Dodatkowo aktywuje szlak AMPK (enzym powodujący utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach, zwiększony wychwyt glukozy przez mięśnie i wydzielanie insuliny przez trzustkę) i wykazuje korzystne efekty metaboliczne. Podobne działanie cechują też leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, jak metformina czy tiazolidynediony. Co prawda nie do końca wiadomo, dlaczego przejściowe zahamowanie funkcji mitochondriów może być korzystne, być może jest to powiązane z obniżoną syntezą lipidów oraz nasilonym utlenianiem kwasów tłuszczowych w następstwie aktywacji szlaku AMPK oraz, potencjalnie, zmniejszoną produkcją wolnych rodników tlenowych.

Wpływ aktywności fizycznej i restrykcji kalorycznych na pracę mitochondriów

Korzystnie z punktu widzenia funkcjonowania mitochondriów i zwiększania wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę działają ćwiczenia fizyczne. 12- tygodniowy program ćwiczeń u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco zwiększa liczbę mitochondriów i ich aktywność w mięśniach, a wyniki te były wielokrotnie powtarzane przez inne badania.
Także restrykcje kaloryczne są korzystną strategią leczenia otyłości i oporności na insulinę. U pacjentów z otyłością ograniczenie podaży kalorii i zmniejszenie wagi ciała poprawia działanie insuliny powodując poprawę w zakresie oporności na insulinę po 6 miesiącach restrykcji kalorycznych. Restrykcje kaloryczne nasilają też u ludzi aktywność mitochondriów. Deacetylaza sirtuiny 1 (SIRT1) jest kluczowym modulatorem szlaku odpowiedzialnego za korzystne metaboliczne efekty restrykcji kalorycznych. Dlatego aktywator SIRT1, resweratrol, cechuje się takimi korzyściami, jak zwiększenie liczby mitochondriów w komórce oraz poprawa wrażliwości na insulinę.

Wpływ zapalenia na zespół metaboliczny i zespołu metabolicznego na zapalenie

Wiele danych przemawia też za udziałem układu odpornościowego w zespole metabolicznym. Sam zespół metaboliczny stanowi przewlekły proces zapalny, a wiedza ta poparta jest obecnością podwyższonych poziomów różnych cytokin prozapalnych, np. TNF-α czy interleukiny 1 beta oraz markerów procesu zapalnego, np. CRP. Tyle że nie do końca wiadomo, gdzie ten stan zapalny ma swój początek. Trzy najczęściej wskazywane miejsca to wątroba, jelita oraz tkanka tłuszczowa. Powszechnie występujące czynniki wyzwalające zapalenie, jak nadmiar kalorii, może prowadzić do zapalenia w każdym z tych miejsc. Uwolnione mediatory zapalenia prowadzą do stanów zapalnych w innych, odległych miejscach, przez co proces zapalny staje się przewlekły i prowadzi do uszkodzenia zajętych narządów. Odgrywają tutaj rolę układ immunologiczny nieswoisty, nadmierna produkcja cytokin prozapalnych (co wykazano w odniesieniu do TNF alfa zarówno w wątrobie, jak i tkance tłuszczowej pacjentów z zespołem metabolicznym), zwiększona ekspozycja na cząsteczki sygnałowe związane z patogenami pochodzącymi z jelit oraz utrata mechanizmów chroniących przed zapaleniem.
Biała tkanka tłuszczowa (czyli ta, która gromadzi się w obrębie brzucha w zespole metabolicznym) jest tkanką immunologicznie aktywną, dlatego nieleczone zapalenie związane z nadmierną aktywnością makrofagów prowadzi do otyłości oraz powiązanych z nią chorób. W tym kontekście zespół metaboliczny należy traktować jako dysregulację układu immunologicznego.

Wpływ mikrobioty

Mikrobiota, dzięki badaniom ostatnich lat, postrzegana jest jako istotny regulator stanu równowagi między zdrowiem a chorobą. Zarówno jedzenie, jak i nadmiar kalorii, mogą oddziaływać na jej skład i liczebność oraz prowadzić do zaburzenia funkcjonowania barier obronnych. To z kolei może być przyczyną przechodzenia produktów pochodzenia bakteryjnego do krążenia. Tą drogą dostają się one do wątroby (poprzez krążenie wrotne) powodując stan zapalny. Normalizację jelitowej mikrobioty można osiągnąć poprzez stosowanie prebiotyków, probiotyków oraz przeszczep kału. Zaburzenia mikrobioty także odgrywają rolę w rozwoju zespołu metabolicznego, otyłości oraz cukrzycy typu 2. Przeprowadzając przeszczep kału od bliźniąt: otyłego i szczupłego do myszy pozbawionej mikrobioty, wykazano, że fenotyp otyłości można przenieść wraz z mikrobiotą. Biorcy mikrobioty od człowieka otyłego przybierały na wadze pomimo braku zmian w sposobie odżywiania czy rozwoju stanu zapalnego.
Bakterie jelitowe mogą ponadto produkować trimetylaminę (TMA), która jest następnie przekształcana do N-tlenku trimetylaminy (TMAO) poprzez wątrobowy enzym FMO3 (enzym ten rozkłada związki zawierające azot pochodzące z diety). Krążąca we krwi TMAO  sama w sobie przyczynia się  do insulinooporności i miażdżycy. Stąd wydaje się, że enzym ten, podobnie jak metabolity pochodzące z jelitowych bakterii, mogą być w przyszłości celem leczenia w zespole metabolicznym, otyłości i chorobach sercowo- naczyniowych. Na razie jednak, ponieważ idealny skład mikrobioty nie jest wciąż znany, badania nad ingerencją w mikrobiotę w celu leczenia tych chorób wciąż są w fazie początkowej.
Jeśli chcesz poznać zależność między przewodem pokarmowym a układem odpornościowym, przeczytaj e-booka "Przewód pokarmowy i odporność:

Podsumowanie

Znaczenie zespołu metabolicznego wciąż rośnie, ponieważ dotyczy coraz większej liczby ludzi i wiąże z wieloma powikłaniami w postacie cukrzycy typu 2 z jej licznymi następstwami, chorób sercowo- naczyniowych, stłuszczenia wątroby.
Dlatego tak ważne jest poznanie mechanizmów, które kryją się za tym zaburzeniem i ich korekta.
Na podstawie obecnej wiedzy przyczyny zespołu mogą wynikać z uszkodzeń w obrębie mitochondriów oraz przewlekłych stanów zapalnych i zaburzeń w obrębie mikrobioty.
Wykorzystanie tej wiedzy w praktyce stanowi szansę na poprawę zdrowia wielu chorych.

Jeśli podobał Ci się wpis i chcesz otrzymywać powiadomienia o nowych postach na stronie (w co drugi poniedziałek), a także informacje dotyczące zdrowia i odżywiania zapisz się na newsletter:

Literatura:

1.Larson-Meyer DE, Heilbronn LK, Redman LM, Newcomer BR, Frisard MI, Anton S, Smith SR, Alfonso A, Ravussin E. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, β-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects. Diabetes Care. 2006;29:1337–1344. doi: 10.2337/dc05-2565.
2.Montgomery MK, Turner N. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance: an update. Endocr Connect. 2015;4(1):R1-R15. doi:10.1530/EC-14-0092
3.Phielix E, Meex R, Moonen-Kornips E, Hesselink MK, Schrauwen P. Exercise training increases mitochondrial content and ex vivo mitochondrial function similarly in patients with type 2 diabetes and in control individuals. Diabetologia. 2010;53:1714–1721. doi: 10.1007/s00125-010-1764-2.
4.Ridaura V. K., Faith J. J., Rey F. E., Cheng J., Duncan A. E., Kau A. L., Griffin N. W., Lombard V., Henrissat B., Bain J. R., et al. (2013). Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 341, 1241214..

W kategorii Różne

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *