Wątrobowy układ immunologiczny, czyli o tolerancji wątroby

Wątroba jest ważnym organem pełniącym funkcje metaboliczne i detoksyfikacyjne. Jest też magazynem składników odżywczych oraz miejscem produkcji żółci.
Mało kto z nas jednak pamięta, że wątroba pełni funkcję regulacyjną w układzie immunologicznym. I o tym właśnie będzie dzisiejszy wpis.

Wątroba- jak to wygląda w środku?

Wątroba stanowi jedyny w swoim rodzaju bufor między jelitami a krążeniem układowym- 80% krwi dopływającej do wątroby pochodzi z jelit, a łącznikiem między nimi jest krążenie wrotne. W wątrobie krew z jelit miesza się z bogatą w tlen krwią z tętnicy wątrobowej (należącej do krążenia ogólnego) i wspólnie opływają zatoki wątrobowe. Zatoki wątrobowe (tzw. sinusoidy) zapewniają działanie podstawowej jednostki czynnościowej wątroby- przepuszczają dopływającą do nich krew przez miąższ wątroby, zanim zostanie odprowadzona systemem żył.
Od hepatocytów (czyli komórek wątrobowych) zatoki wątrobowe oddzielone są przestrzeniami Dissego, które stanowią pozanaczyniowe przestrzenie płynowe, do których hepatocyty kierują swoje kosmki.
Zatoki pokryte są wyspecjalizowanymi komórkami nabłonkowymi, które nie mają połączeń ani błony podstawnej. Posiadają natomiast szereg okienek pozwalających zaopatrywać w krew niżej leżące komórki wątrobowe. Taka budowa pozwala na szybką wymianę substancji z krwi do hepatocytów oraz odwrotnie, tworząc olbrzymi układ filtracyjny. Umożliwia też usuwanie i degradację cząsteczek immunogennych, takich jak endotoksyny bakteryjne czy antygeny pokarmowe.

Zjawiska immunologiczne w wątrobie

Wątroba jest nieustannie narażona na działanie licznych obcych cząsteczek, które dostają się z jelit do wątroby poprzez krążenie wrotne. Mogą to być nie tylko składniki i metabolity bakterii, ale też antygeny pokarmowe, które przenikają nieszczelną barierę jelitową, leki czy toksyny. Rolą wątroby jest z jednej strony tolerowanie tych cząsteczek, ale z drugiej- obrona przed patogenami, toksynami i komórkami nowotworowymi. Mogą one w pewnych okolicznościach wpływać na immunologiczną odpowiedź wątroby, prowadzić do jej zapalenia i zwłóknienia.
Zatoki wątrobowe oraz przestrzeń Dissego są miejscem zamieszkania licznych komórek układu immunologicznego, swoistego i nieswoistego, zdolnych do szybkich reakcji w odpowiedzi na obecność antygenów: fagocytozy, prezentacji antygenu, produkcji cytokin i chemokin, programowania komórek T oraz komunikacji z krążącymi komórkami immunologicznymi. Różnorodność odpowiedzi immunologicznej determinuje równowagę między stanem tolerancji a obroną przed infekcjami, uszkodzeniami tkanek, powstawaniem przerzutów nowotworowych oraz procesami autoimmunologicznymi dotyczącymi wątroby.

Tolerancja wątroby

Wątroba jest organem wysoce immunotolerogennym z licznymi mechanizmami, które aktywnie chronią przed indukcją odpowiedzi immunologicznej. Z jednej strony musi utrzymywać środowisko sprzyjające tolerancji immunologicznej, ale też wątrobowy układ immunologiczny musi szybko reagować na niebezpieczne antygeny lub uszkodzenie tkanki wątrobowej różnego pochodzenia.
Komórki prezentujące antygen (APC- antigen-presenting cells) odpowiedzialne są za stworzenie środowiska sprzyjającego tolerancji na antygeny. Należą do nich makrofagi zamieszkujące wątrobę, nazywane komórkami Kupffera, komórki dendrytyczne oraz komórki śródbłonka zatok wątrobowych. Komórki Kupffera stanowią swoisty rodzaj filtra, który nieustannie usuwa antygeny z krążenia.
Receptory rozpoznające wzorce (PRR- pattern recognition receptors) na powierzchni hepatocytów oraz komórek Kupffera wiążą się z cząsteczkami wzorców związanych z patogenami (microbial associated molecular patterns- MAMP) lub uszkodzonymi komórkami (damage-associated molecular patterns -DAMP), które obecne są w dużej ilości we krwi dopływającej z żyły wrotnej. Po związaniu, MAMP i DAMP zostają sfagocytowane i stopniowo degradowane przez hepatocyty i komórki Kupffera. Odbywa się to bez produkcji mediatorów stanu zapalnego, który zwykle towarzyszy szlakowi PPR. Takie oczyszczanie krwi pochodzącej z jelit chroni resztę organizmu przed nadmierną aktywacją układu immunologicznego i tworzy wyjątkowe środowisko immunologiczne.
Więcej o tym, jak działa układ immunologiczny oraz co łączy układ odpornościowy z przewodem pokarmowym, dowiesz się z e-booka "Przewód pokarmowy i odporność":

Wątrobowy układ immunologiczny

W wątrobie jest także liczna reprezentacja komórek układu odpornościowego nieswoistego, jak komórki NK (natural killer), które rozpoznają antygeny związane z patogenami, komórki uszkodzone przez patogeny oraz komórki nowotworowe. Mogą je albo od razu  unicestwić, albo aktywować inne elementy układu immunologicznego, jak limfocyty Th1, 2, 17 oraz odpowiedź immunologiczną realizowaną przy pomocy przeciwciał. Poza wyspecjalizowanymi komórkami APC wiele innych komórek także wspiera regulację układu immunologicznego na poziomie lokalnym i układowym oraz zapalenie.

Zapalenie bez zapalenia

Można powiedzieć, że w wątrobie na porządku dziennym toczy się  przewlekły, ale ściśle kontrolowany stan zapalny.  Wpływa on na zmiany w przepływie krwi przez wątrobę, przesiąkliwość naczyń, przechodzenie komórek zapalnych do tkanki oraz wydzielanie przez nie mediatorów zapalenia. Jeśli ten stan zapalny pozostanie pod wpływem mechanizmów kontrolujących, sprzyja regeneracji i naprawie tkanek.  Jeśli jednak ulega dysregulacji, prowadzi do patologii. Ulega on nasileniu wówczas, gdy wątroba musi pozbyć się dodatkowego ładunku patogenów, komórek nowotworowych czy toksycznych produktów przemiany materii. Niewydolność tych mechanizmów oczyszczających oraz wygaszających zapalenie prowadzi do przewlekłej infekcji, autoimmunizacji albo rozwoju nowotworu. Jest to związane z przewlekłym patologicznym stanem zapalnym, które prowadzi do włóknienia, marskości oraz niewydolności wątroby.

Przewlekłe choroby wątroby i włóknienie

Przewlekłe choroby wątroby pochodzenia infekcyjnego (wywołane wirusami zapalenia wątroby), toksycznego (leki lub nadmiar alkoholu), metabolicznego, cholestatycznego (związanego z zastojem żółci) oraz autoimmunologicznego, jak autoimmunologiczne zapalenia wątroby (AIH), pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), cechują się ciągłą aktywacją szlaku nieswoistego układu immunologicznego i zwykle prowadzą do uszkodzenia komórek śródmiąższu wątrobowego.
Sygnały przewlekłego zapalenia produkowane przez komórki układu immunologicznego utrzymują wątrobowe miofibroblasty (komórki aktywne w procesach naprawczych, sprzyjające włóknieniu) w stanie aktywacji. To hamuje ich starzenie się oraz zdolność komórek NK do indukowania apoptozy miofibroblastów. To dlatego wiele przewlekłych stanów zapalnych w wątrobie związanych jest z jej włóknieniem. Ponadto wraz z ich rozwojem wątroba traci swoje tolerogenne właściwości. Przykładem takiej sytuacji jest zdekompensowana marskość wątroby, której następstwem jest wyciek metabolitów bakteryjnych i sztorm cytokin prozapalnych prowadzące do niewydolności narządu. To dlatego w leczeniu stosuje się strategie nacelowane w przywrócenie mechanizmów związanych z prawidłową tolerancją prowadzące do wyleczenia zapalenia, cofnięcia włóknienia i regenerację komórek wątrobowych.

Wpływ antygenów pokarmowych na wątrobę

Około 1-2 % antygenów pokarmowych dostaje się do krążenia i jest zdolne aktywować układ odpornościowy. Wątroba natomiast może odpowiedź układu immunologicznego na ich obecność wygaszać. Ale wiele składników diety oraz ich metabolitów może nasilać patologiczną aktywację wątrobowego układu immunologicznego. Dotychczasowe badania oceniające potencjalny wpływ różnych witamin, tłuszczów i aminokwasów na wątrobowy układ immunologiczny nie dostarczyły spójnych danych.
Warto natomiast w tym kontekście zwrócić uwagę na te elementy diety lub nawyki żywieniowe, które uszkadzają funkcję bariery jelitowej, jak gliadyna, transglutaminaza bakteryjna, emulsyfikatory, nadmiar soli, alkohol, dieta wysoko węglowodanowa czy wysoko tłuszczowa, stany zapalne jelit (niezależnie od przyczyny), infekcje, toksyny, leki (np. niesterydowe przeciwzapalne czy inhibitory pompy protonowej), niedokrwienie jelit, zaburzenia mikrobioty. One także, pośrednio, będą przyczyną rozregulowania wątrobowego układu immunologicznego, co możemy zaobserwować choćby u pacjentów z celiakią, u których zapalenie wątroby czy autoimmunologiczne choroby wątroby nie są zjawiskiem rzadkim (więcej przeczytasz TUTAJ). Ale to już jest temat na zupełnie inny wpis.
Jeśli podobał Ci się wpis, zapisz się do newslettera, a co dwa tygodnie otrzymasz informacje o najnowszych artykułach wraz z garścią informacji na tematy związane ze zdrowiem i odżywianiem

Literatura:

1.Hoffmanová, I.; Sánchez, D.; Tučková, L.; Tlaskalová-Hogenová, H. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Nutrients 2018, 10, 892.
2.Robinson, M.W.; Harmon, C.; O’Farrelly, C. Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2016, 13, 267–276. 
3. Shetty S, Lalor PF, Adams DH. Liver sinusoidal endothelial cells - gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Sep;15(9):555-567.
4. Arrese M, Cabrera D, Kalergis AM, Feldstein AE. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/NASH. Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1294-303.
5. Shuai Z, Leung MW, He X, Zhang W, Yang G, Leung PS, Eric Gershwin M. Adaptive immunity in the liver. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):354-68.
6. Li B, Selmi C, Tang R, Gershwin ME, Ma X. The microbiome and autoimmunity: a paradigm from the gut-liver axis. Cell Mol Immunol. 2018 Jun;15(6):595-609.
7. Peng H, Wisse E, Tian Z. Liver natural killer cells: subsets and roles in liver immunity. Cell Mol Immunol. 2016 May;13(3):328-36.
8. Chen D, Le TH, Shahidipour H, Read SA, Ahlenstiel G. The Role of Gut-Derived Microbial Antigens on Liver Fibrosis Initiation and Progression. Cells. 2019 Oct 27;8(11):1324.
Kategorie: Układ immunologiczny i tagi , , ,

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *