Bariera krew- mózg i jej znaczenie w zdrowiu i chorobie

Bariera krew- mózg i jej znaczenie w zdrowiu i chorobie

Jeszcze do niedawna temat barier biologicznych nie budził w świecie medycznym większego zainteresowania.  Aż do czasu, gdy okazało się, że mają one kluczowe znaczenie dla funkcjonowania poszczególnych organów i organizmu jako całości.
Jakiś czas temu opisywałam budowę i funkcję bariery jelitowej. Jej integralność i sprawne funkcjonowanie warunkuje prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, którego większa część znajduje się w przewodzie pokarmowym.
Dzisiaj chcę opisać inną barierę, z której obecności niekoniecznie zdajemy sobie sprawę, a która chroni nasz mózg przed niekorzystnymi wpływami środowiska.

Przedstawiam barierę krew- mózg (BBB- blood brain barrier).

Bariera biologiczna- co to jest?

Naczynia krwionośne w ciele człowieka pełnią wiele ról. Między innymi dostarczają tlen i składniki odżywcze do wszystkich tkanek organizmu, by następnie odebrać dwutlenek węgla i produkty przemiany materii. Dodatkowo przekazują sygnały hormonalne między komórkami, a także pośredniczą w interakcji komórek układu odpornościowego z komórkami innych tkanek.

Naczynia krwionośne centralnego układu nerwowego (CUN) mają dodatkowe unikalne właściwości składające się na barierę krew- mózg. Jest to bariera biologiczna, która oddziela krążącą w naczyniach krew od płynu śródmiąższowego otaczającej tkanki. Bariera ta zapewnia ściśle regulowaną wymianę jonów, molekuł oraz komórek pomiędzy krwią a mózgiem. Dzięki istnieniu takiej bariery utrzymywana jest homeostaza (czyli stan równowagi), która zapewnia właściwą funkcję neuronów (komórek nerwowych) i chroni tkankę nerwową przed toksynami i patogenami. Nieprawidłowe funkcjonowanie tej bariery jest istotną przyczyną powstawania różnych chorób neurologicznych.

Bariera krew- mózg i jej wyjątkowość

Bariera krew- mózg jest najbardziej selektywną i ściśle kontrolowaną barierą w ciele człowieka. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby przez prawidłowo funkcjonującą barierę przedostały się niepożądane substancje czy komórki.
Naczynia CUN mają ciągłą strukturę pozbawioną okienek, co powoduje, że nie ma swobodnego przepływu substancji z jednej na drugą stronę. Jest to m.in. przyczyną upośledzonego transportu leków do CUN, co nierzadko utrudnia leczenie chorób neurologicznych.

Jak zbudowana jest bariera krew- mózg?

Barierę krew- mózg bezpośrednio tworzą dwa typy komórek- endotelialne (śródbłonkowe, endothelial cells-EC) oraz ścienne (mural cells- MC), które stanowią ścianę naczynia krwionośnego pozostającą w kontakcie z krwią. Jednocześnie tworzą one rodzaj bariery fizycznej, dzięki obecności połączeń ścisłych między komórkami śródbłonkowymi. Połączenia ścisłe mają charakter kanałów, których przepuszczalność jest ograniczona małym wymiarem, stąd cząsteczki większe niż średnica kanału (powyżej 4 nm) mają problem z ich pokonaniem
To dlatego wymiana jonów i molekuł tutaj wyjątkowo odbywa się drogą przezkomórkową (przeciwnie niż w przypadku innych śródbłonków, gdzie transport odbywa się drogą międzykomórkową).

Znaczenie dla integralności i rozwoju bariery krew- mózg mają też inne komórki pozostające w kontakcie z komórkami endotelialnymi - astrocyty i perycyty.

Perycyty są to komórki, które "siedzą" na powierzchni ściennej śródbłonka. Komórki te zawierają białka kurczliwe, dlatego regulują średnicę naczynia i przepływ krwi. Odgrywają również rolę w regulacji angiogenezy (tworzenia naczyń), naprawy mikrouszkodzeń, powstawania nacieków komórek układu immunologicznego i przepływu krwi w odpowiedzi na zmieniającą się aktywność układu nerwowego. Poza tym coraz więcej danych sugeruje, że są to wielopotencjalne komórki zdolne do różnicowania w kierunku komórek nerwowych. To również one są odpowiedzialne za kształtowanie BBB w okresie rozwoju oraz utrzymanie jej funkcji w czasie życia.

Astrocyty są to komórki glejowe, które wspierają i ochraniają neurony poprzez regulację działania neuroprzekaźników i stężenia jonów. Ponieważ posiadają w swojej strukturze kanały wodne, tzw. akwaporyny, biorą udział w regulacji zawartości wody w mózgu. O ile perycyty były konieczne dla ukształtowania BBB w okresie rozwoju, astrocyty pełnią podobną rolę w okresie dorosłym.

Nic nie dzieje się w odosobnieniu

W tej chwili jest już oczywiste, że żaden składnik bariery nie działa w izolacji, ale jest w stałej komunikacji z pozostałymi elementami. W ramach tej komunikacji komórki śródbłonka odbierają sygnały pochodzące od perycytów, astrocytów, neuronów oraz mikrogleju, przez co każda z nich pośrednio także wpływa na integralność bariery krew- mózg.

Komórki endotelialne, poza wspomnianymi wcześniej połączeniami ścisłymi, mają jeszcze jedną ważną cechę: wbudowane kanały- transportery dedykowane określonym substancjom. Do najważniejszych należy GLUT- 1 dla glukozy, zapewniające stałą dostawę paliwa do mózgu. Ubytek tych transporterów może sam w sobie skutkować utratą integralności bariery krew- mózg.

Podobną rolę pełnią receptory dla kwasów tłuszczowych omega-3- Mfsd2a, bogato reprezentowane na komórkach śródbłonkowych w CUN. Przy okazji widzimy, na jakie składniki czeka nasz układ nerwowy 😉

Układ odpornościowy wkracza do gry

Centralny układ nerwowy długo był traktowany jako organ immunologicznie uprzywilejowany- przecież bariera krew- mózg ma chronić przed przedostaniem się potencjalnie szkodliwych komórek odpornościowych i zapaleniem. Jednak okazało się, że leukocyty krwi obwodowej są w stałym kontakcie z komórkami śródbłonka mózgowego i migrują przez barierę. W odpowiedzi komórki śródbłonka produkują cytokiny prozapalne. Jest to przyczyną nie tylko stanu zapalnego w układzie nerwowym, ale też bezpośredniego uszkodzenia bariery krew- mózg.

Kiedy bariera staje się nieszczelna?

Patologiczne uszkodzenie BBB wykazano w badaniach obrazowych pacjentów oraz w badaniach pośmiertnych mózgów w różnych chorobach neurologicznych. Zaburzenia funkcjonowania BBB na poziomie cząsteczkowym obejmują zmiany w zakresie różnych właściwości bariery i sprowadzają się do zmian w obrębie połączeń ścisłych czy transporterów. Prowadzą one do obrzęku mózgu, zaburzeń równowagi jonowej, zaburzeń komunikacyjnych między elementami naczyń a tkanką nerwową, nacieków komórek immunologicznych. Zjawiska te z kolei prowadzą do rozregulowania układu nerwowego, a ostatecznie do chorób degeneracyjnych.

Utratę właściwości bariery stwierdzono w takich chorobach, jak udar mózgu, uraz mózgu, stwardnienie rozsiane, padaczka, choroba Alzheimera czy Parkinsona. Nie do końca jednak wiadomo, na jakim etapie tych chorób pojawia się nieszczelność bariery krew- mózg. O ile w przypadku udaru czy urazu mózgu uszkodzenie bariery jest wtórne do niedokrwienia czy fizycznego uszkodzenia, w chorobach neurodegeneracyjnych odpowiedź nie jest już prosta. Stwierdzono jednak, że nieszczelna bariera jest elementem, który podtrzymuje już uruchomiony proces destrukcji.

Bez jej naprawy trudno jest ten proces zatrzymać.

Elementy bariery krew- mózg mogą być także celem ataku układu immunologicznego w chorobach z autoagresji. Przykładem może być stwardnienie rozsiane czy autoimmunologiczne zapalenie nerwu wzrokowego. W chorobach tych reakcja układu immunologicznego prowadzi do przeciekania bariery krew- mózg, co powoduje stałe podsycanie raz rozpoczętego procesu zapalnego.

Biologia nam nie sprzyja

Dzisiaj wiemy, że szczelność bariery krew- mózg maleje z wiekiem. Z wiekiem rośnie przepuszczalność bariery dla leków, maleje zdolność usuwania neurotoksyn, a rośnie stres oksydacyjny w mózgu, co zwiększa ryzyko chorób neurodegeneracyjnych. Stwierdzono zmniejszenie ilości transporterów dla glukozy GLUT-1 w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. Jednak nie wiadomo, czy jest to wyrazem zmniejszonego zapotrzebowania na energię czy też pierwotne uszkodzenie prowadzące do zaniku mózgu.

Obserwuje się również niekorzystny wpływ takich czynników biologicznych, jak zaburzenia rytmu snu i czuwania czy zmiany w mikrobiocie jelitowej na rozwój i integralność bariery krew- mózg. W badaniu na myszach pozbawionych mikroflory podanie bakterii produkujących kwas masłowy zwiększało ekspresję białek tworzących połączenia ścisłe i przyczyniało się do naprawy bariery krew- mózg.

Obserwacje te mają znaczenie w badaniach nad chorobami takimi jak choroba Alzheimera. Znajomość tych zjawisk wykorzystał m.in. dr Dale Bredesen, który opracował nowatorski program leczenia tej choroby (o metodzie tej przeczytasz TUTAJ).

Pozostaje otwartym pytaniem, czy uszkodzenia bariery krew- mózg w chorobach neurologicznych mają wspólny mechanizm, czy też różnią się one na poziomie komórkowym i molekularnym.


Literatura:

1. Keaney J, Campbell M. The dynamic blood-brain barrier. FEBS J. 2015 Nov;282(21):4067-79. doi: 10.1111/febs.13412. Epub 2015 Sep 8.

2. Richard Daneman i wsp. The Blood–Brain Barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Jan; 7(1): a020412. doi: 10.1101/cshperspect.a020412

Kategorie: Baza wiedzy i tagi

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *