Bariera jelitowa w celiakii i nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Przewód pokarmowy stanowi miejsce interakcji pomiędzy gospodarzem a środowiskiem zewnętrznym. Szczególną rolę pełni w nim bariera jelitowa uczestnicząc w procesach trawienia, wchłaniania i metabolizmu. Pozwala ona na pasaż i absorpcję składników pokarmowych, a jednocześnie decyduje o kontakcie pomiędzy antygenami obecnymi w świetle jelita a układem immunologicznym zapobiegając ich przechodzeniu do głębszych warstw jelita. Składniki pokarmowe stanowią ważny regulator jej działania. Jak więc spożywany gluten zmienia jej działanie u pacjentów z celiakią i nieceliakalną nadwrażliwością na gluten?

Bariera jelitowa- co to jest?

Bariera jelitowa pełni kluczową rolę w ochronie organizmu przed patogenami i możliwymi szkodliwymi substancjami pochodzącymi ze środowiska zewnętrznego. Składa się ze śluzu i nabłonka oraz blaszki właściwej leżącej poniżej. W utrzymaniu jej prawidłowej funkcji kluczową rolę odgrywają komórki układu immunologicznego, składniki mikrobioty jelitowej oraz peptydy o działaniu przeciwbakteryjnym.

Opis, jak zbudowana jest bariera jelitowa, znajdziesz we wpisie: Czy znasz swoje jelito cienkie? 4 powody, dla których warto!

Gluten i choroby glutenozależne

Choroby glutenozależne są grupą chorób, które łączy ekspozycja na gluten jako czynnik wywołujący chorobę. Zalicza się do nich celiakię, ataksję glutenową i opryszczkowe zapalenie skóry o podłożu autoimmunologicznym, alergię na pszenicę oraz nieceliakalną nadwrażliwość na gluten/pszenicę o prawdopodobnym mechanizmie związanym z układem odpornościowym (zobacz TUTAJ).

Gluten jest złożonym białkiem obecnym w pszenicy, jęczmieniu, życie i ich pochodnych. Składnikami glutenu, które odgrywają szczególną rolę w wywoływaniu chorób zależnych od glutenu, są gliadyny. Są to peptydy rozpuszczalne w alkoholu, zawierające duże ilości glutaminy i proliny, odporne na trawienie w przewodzie pokarmowym. Częściowe trawienie gliadyny przebiega z utworzeniem dwóch najlepiej poznanych peptydów:

  • peptydu złożonego z 33 aminokwasów, który inicjuje silną odpowiedź układu immunologicznego swoistego oraz
  • peptydu złożonego z 25 aminokwasów, który bezpośrednio może indukować produkcję Il-15 w enterocytach i komórkach dendrytycznych zapoczątkowując aktywację układu immunologicznego nieswoistego.

Już sama obecność gliadyny wystarcza, aby zmienić właściwości bariery jelitowej. Stwierdzono, że w obecności gliadyny zmniejsza się poziom przezbłonowego oporu elektrycznego (TEER) i zwiększa przepuszczalność dla dekstranu. Drago i wsp. wykazali, że ekspozycja wycinków dwunastnicy pobranych od pacjentów z celiakią na gliadynę powoduje zwiększoną sekrecję zonuliny, zmniejsza TEER, podczas gdy w wycinkach pobranych od pacjentów z nieceliakalną nadwrażliwością na gluten wzrost stężenia zonuliny był tylko przejsćiowy, a TEER nie uległ zmianie.

Gluten u pacjentów z celiakią

U osób podatnych genetycznie peptydy pochodzące ze spożytego glutenu przekraczają barierę jelitową i są deamidowane przez tkankową transglutaminazę (TG2) w blaszce właściwej. Zwiększa to ich powinowactwo do cząsteczek HLA-DQ2/DQ8 na powierzchni komórek prezentujących antygen. Te haplotypy układu HLA odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej poprzez prezentację immunogennych peptydów glutenu specyficznym komórkom CD4+. Te natomiast, pobudzone, wydzielają szereg cytokin, w tym IFNγ i IL-21. To uruchamia kaskadę zdarzeń prowadzącą do uszkodzenia błony śluzowej, która ostatecznie doprowadza do atrofii kosmków jelitowych. To dlatego dieta bezglutenowa jest jedynym dostępnym obecnie leczeniem, ponieważ jest pozbawiona antygenu stymulującego kaskadę immunologiczną i uszkodzenie nabłonka jelitowego.

Bariera jelitowa w celiakii

Pierwsze dane o uszkodzeniu bariery jelitowej w celiakii pochodzą z lat 70-tych XX wieku. Wówczas badano przesiąkliwość jelit poprzez analizę wydalania z moczem różnych cukrów po ich wchłonięciu w jelicie. Pacjentów z celiakią cechowała zwiększona przesiąkliwość jelita dla dwusacharydów, a zmniejszona dla cukrów prostych (np. test laktuloza/mannitol), a spożycie glutenu jeszcze tę dysproporcję potęgowało. Zaobserwowano też mniej połączeń ścisłych albo uszkodzone połączenia ścisłe w jelicie cienkim dzieci z aktywną celiakią, czego nie stwierdzano u dzieci zdrowych. Dzieci z celiakią na diecie bezglutenowej odbudowywały architekturę połączeń ścisłych. Potwierdza to ocena elektrycznych właściwości bariery jelitowej: pacjentów z aktywną celiakią cechuje 50% zmniejszenie oporu bariery jelitowej, podczas gdy po wprowadzeniu diety bezglutenowej obserwowano znaczącą, choć częściową, poprawę. Wyniki te świadczą o znaczących zaburzeniach funkcjonowania połączeń ścisłych w aktywnej postaci choroby, które zmniejszają się na diecie bezglutenowej. Aczkolwiek pacjenci leczeni nie osiągają wyników stwierdzanych wśród osób zdrowych.

Badania genetyczne powiązały kilka genów związanych z barierą jelitową z celiakią sugerując potencjalny genetyczny defekt funkcjonowania tej bariery. Zakrojone na szeroką skalę badania ujawniły 39 miejsc w genomie związanych z celiakią, poza najlepiej poznanymi genami HLA- DQ2 i HLA- DQ8. Należą tu geny takie jak LPP, C1orf106 i PTPRK, które odgrywają rolę w utrzymaniu integralności bariery jelitowej.

Bariera jelitowa w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten

Na temat bariery jelitowej w nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten (NCGS) istnieją sprzeczne dane. Pierwsze badanie na ten temat wykazało znaczące zmniejszenie stosunku laktuloza/mannitol w porównaniu z pacjentami z celiakią czy osobami zdrowymi, szczególnie w zakresie przesiąkliwości międzykomórkowej. Nowsze badania sugerują, że pacjentów z NCGS cechuje większa ekspresja białka klaudyna- 4 (składnika bariery jelitowej), ale nie klaudyn 1-3, zonuliny czy okludyny. Ponadto stwierdzono zmniejszenie TEER pod wpływem gliadyny w wycinkach pobranych od pacjentów NCGS.

Chociaż nie stwierdza się u tych pacjentów ciężkich uszkodzeń błony śluzowej w jelicie cienkim, obniżenie oporu bariery jelitowej było porównywalne z wynikami uzyskanymi z badania bioptatów pobranych od pacjentów z celiakią.

Fritscher-Ravens i wsp. wykonali badanie endomikroskopowe z dożylnym podaniem fluorosceiny , w którym wykazali defekty nabłonka jelitowego i wyciek fluorosceiny u pacjentów z NCGS zaledwie kilka minut po ekspozycji na pszenicę oraz zwiększenie ekspresji klaudyny-2, białka tworzącego pory.

Upośledzona bariera jelitowa może przyczynić się do rozwoju NCGS poprzez interakcje między jelitową mikrobiotą a krążeniem systemowym. Zaobserwowano zwiększony poziom białek wiążących lipopolisacharydy oraz receptora sCD14 u pacjentów z NCGS, a także zwiększony poziom przeciwciał przeciw flagellinie, co wskazuje na zwiększoną translokację produktów pochodzenia bakteryjnego do krążenia. Świadczy to o związku między translokacją bakterii przez nieszczelną barierę jelitową a aktywacją odpowiedzi układu odpornościowego. Zmiany te ustępowały po wycofaniu z diety pszenicy, żyta i jęczmienia, co dodatkowo potwierdza sprawczą rolę glutenu w wywoływaniu zaburzeń związanych z chorobą.

Bariera jelitowa jako cel leczenia chorób zależnych od glutenu

Jak dotąd najwięcej uwagi w tym kontekście poświęcono zonulinie- gliadyna pobudza jej aktywność i zwiększa przesiąkliwość jelitową.

Dużo uwagi aktualnie poświęca się badaniom nad inhibitorem zonuliny- octanem larazotydu AT1001. W badaniach in vitro wykazano, że hamował on rearanżację połączeń ścisłych i tym samym chronił przed zwiększoną przepuszczalnością indukowaną ekspozycją na gliadynę. Dotychczasowe badania kliniczne dawały jednak sprzeczne rezultaty, stąd nie ma pewności co do przyszłości tej substancji w leczeniu pacjentów z celiakią czy NCGS. Jak na razie też nie ma innego kandydata, stąd dieta bezglutenowa pozostaje jedynym leczeniem w obu chorobach.

Więcej na temat związków przewodu pokarmowego z układem odpornościowym oraz o tym, jakie składniki jedzenia odgrywają korzystną rolę w kształtowaniu prawidłowej odporności, dowiesz się z e-booka:


Cardoso-Silva, D.; Delbue, D.; Itzlinger, A.; Moerkens, R.; Withoff, S.; Branchi, F.; Schumann, M. Intestinal Barrier Function in Gluten-Related Disorders. Nutrients 2019, 11, 2325.

Schumann, M; Kamel, S; Pahlitzsch, M.-L.; Lebenheim, L; May, C; Krauss, M; Hummel, M; Daum, S.;Fromm, M; Schulzke, J.-D. Defective tight junctions in refractory celiac disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 43-51.

Hallon, J.; Puppa, E.L.; Greenwald, B.; Goldberg, E.; Guerrerio, A.; Fasano, A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015, 7, 1565-1576.

Sapone, A.; Lammers, K.M.; Casolaro, V.; Cammarota, M.; Giuliano, M.T.; De Rosa, M.; Stefanile, R.; Mazzarella, G.; Tolone, C.; Russo, M.I.; et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten associated conditions: Celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011, 9, 23.

Kategorie: Celiakia, Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten i tagi , ,

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *